Le bâtiment qui abrite aujourd'hui l'ambassade des États-Unis a été conçu en 1897 par l'architecte viennois Alfred Bayer. Il a été construit par l'entreprise de construction de Ljubljana Viljem Treo pour le peintre Heinrich Wettach et servait de villa à sa famille à Ljubljana. Située dans une partie de la ville conçue d'après le projet « Ljubljana Ringstrasse » de l'architecte Fabiani, la villa pittoresque faisait partie de la vague de nouvelles constructions dans la ville qui a suivi le tremblement de terre dévastateur de 1895.
L'ambassade est située dans un quartier historique et est protégée par un décret de préservation historique de la municipalité de Ljubljana. En 1946, le bâtiment a été transformé pour accueillir la Bibliothèque technique centrale, avec un certain nombre de modifications intérieures apportées à l'époque. Les dernières rénovations de la bibliothèque ont eu lieu en 1991, lorsque le grenier du bâtiment a été rénové pour faire place aux bureaux de la bibliothèque.
Au milieu des années 1990, le bâtiment a été acquis par le gouvernement américain et les rénovations ont commencé en 1998. Le 17 décembre 1999, Marc Grossman, alors secrétaire adjoint aux Affaires européennes, a officiellement inauguré la nouvelle ambassade.